肝纤维化（肝纤维变性）
- 挂号科室：
- 发病部位：肝
- 传染性：无传染性
- 传播途径：
- 多发人群：中老年人
- 典型症状：门体侧支循环 腹部肿块 上腹部包块 上腹部肿块及腹胀 腹痛伴黄疸
一、症状
人类肝纤维化的病理改变多数发展较为缓慢，从肝细胞的损伤、炎症、坏死、细胞外基质的异常增生和沉积，有的需要经过数月至数年之久，平均约3～5年的时间。由于肝脏具有很强的代偿功能，即使肝纤维化处于活动期，病人的临床表现也不典型;即使病人有症状，往往也缺乏特征性。许多患者是在体格检查或因其他疾病进行剖腹探查，甚至在尸体解剖时才被发现。其可能出现的临床表现请参考“肝硬化”相关内容。
二、诊断
肝维化是一个极其复杂的动态过程，在诊断方面，必须结合临床、纤维化有关生化指标进行综合分析，才能作出切合实际的诊断，以下几点意见供诊断时参考。
1、肝纤维化
是在慢性肝病的基础上发生与发展的，因此我们在考虑诊断肝纤维化时，首先要分析有无慢性肝病及慢性肝病的病因存在，所以有关病因学方面的检测及肝功能试验应作，有人推荐ADA(腺苷脱氨酶)、GST(谷胱苷肽S转移酶)等指标，认为较敏感，方法简便。
2.血清指标检测
肝纤维化生化指标国内外综合起来已有20种以上，上述所列之检查是比较常用的。有人推荐P-Ⅲ-P/PC-Ⅲ、HA、LN、TNF-唬认为敏感性较高，但仍不是特异的。
3.超声波检查。
4.肝活组织检查
是诊断肝纤维化最直接、最准确的手段，但为有创检查、难以为患者接受，且不能作为一个动态观察肝纤维化变化及判断疗效的指标。
一、发病原因
任何原因如肝炎病毒、血吸虫病、酒精、药物及毒物等长期持续损害肝脏，都将导致肝纤维化形成，所以肝纤维化的病因是多样的、复杂的。
二、发病机制
肝纤维化形成过程已趋明朗，其形成过程与血清生化有关，大致可分为慢性肝损害，细胞因子网络失调和细胞外间质代谢异常3个环节。
1、致病因子持续作用
各种致病因子的作用方式大致可分为：
(1)致病因子作为抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸虫卵分泌的可溶性抗原(SEA)物质，均主要通过免疫反应而造成肝损害。
(2)直接作用于肝细胞致肝损害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些药物与毒物。肝细胞损害与炎症反应均是肝组织对致病因子的应答反应。但炎症反应、肝细胞再生与修复实为抗损伤反应，通常按坏死→炎症→纤维增生的模式进行。现认为肝脏的炎症(慢性肝损伤)在启动肝纤维化形成过程中起核心作用。
2.细胞因子网络失调
近年来人们将免疫效应细胞和相关的细胞如成纤维细胞和内皮细胞产生的、具有传递不同细胞与组织之间相互作用的激素样蛋白统称细胞因子(包括淋巴因子及单核因子)或称肽类调节因子。各种细胞因子除具有多种生物活性外，彼此之间还有诱生、受体调节及生物学效应上的相互作用，从而构成一个关系复杂的细胞因子网络。经研究已知细胞因子参与肝纤维化形成的调节，一旦细胞因子网络失调，在肝纤维化形成中必然起重要作用。
3.细胞外间质代谢异常
肝细胞受损后，导致某细胞因子过度表达、如转化生长因子-β1(TGF-β1)、TNF-弧白细胞介素(IL-I)、克隆刺因子(CSFS)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等。另外某些细胞因子表达低下，如γ-干扰素(IFN-γ)等，结果引起贮脂细胞的激活，转化成为肌纤维样细胞，促进细胞外间质的合成、分泌和沉积的增加，降解减少，从而致纤维化的形成。
贮脂细胞(lipocyte)是一种存在于肝窦周围的细胞，在正常肝脏中，贮脂细胞的主要功能是贮存及代谢视黄醇。在肝纤维化形成过程中，贮脂细胞是细胞外问质成分(除V型胶原外)的主要来源，不仅合成分泌胶原，还合成与分泌其他的非胶原性细胞外间质成分。而库普弗细胞、肝细胞、窦内皮细胞、成纤维细胞、小胆管上皮细胞不是合成间质的主要细胞。
胶原蛋白在体内细胞以纤维形式存在，约占人体蛋白总量的1/3，在肝内占蛋白总量的2%～10%，当肝纤维化时，胶原蛋白可增加到50%左右，而且各型胶原均可增加，主要是Ⅰ和Ⅲ型胶原，早期以Ⅲ型胶原增加为主，晚期以Ⅰ型胶原占优势。在慢性肝病时，由于致病因素作用，使合成前胶原的细胞核DNA分子上特异性阻抑蛋白脱落，将合成前胶原蛋白的遗传信息转录到mRNA分子，mRNA进入细胞质，在粗面内质网蛋白库上通过相应的mRNA翻译合成前-肽键，经羟化、糖基化和三条肽键拧成螺旋状前胶原，从细胞内经微管分泌到细胞外基质中，再经裂解、氧化、缩合和交联而成胶原纤维。胶原纤维再与蛋白多糖、层黏素结合黏附形成纤维隔，向小叶内和小叶间伸展，使邻接的各小叶被纤维隔分离、破坏，这就是肝纤维化。
肝纤维化预防
1.情绪稳定
肝脏与精神情志的关系非常密切。情绪不佳，精神抑郁，暴怒激动均可影响肝的机能，加速病变的发展。树立坚强意志，心情开朗，振作精神，消除思想负担，会有益于病情改善。
2.动静结合
肝纤维化代偿功能减退，并发腹水或感染时应绝对卧床休息。在代偿功能充沛、病情稳定期可做些轻松工作或适当活动，进行有益的体育锻炼，如散步、做保健操、太极拳、气功等。活动量以不感觉到疲劳为度。
3.用药从简
盲目过多地滥用一般性药物，会加重肝脏负担，不利于肝脏恢复。对肝脏有害的药物如异烟肼、巴比妥类应慎用或忌用。
4.戒烟忌酒
酒能助火动血，长期饮酒，尤其是烈性酒，可导致酒精性肝硬化。因此，饮酒可使肝硬化患者病情加重，并容易引起出血。长期吸烟不利于肝病的稳定和恢复，可加快肝硬化的进程，有促发肝癌的危险。
5.饮食调护
以低脂肪、高蛋白、高维生素和易于消化饮食为宜。做到定时、定量、有节制。早期可多吃豆制品、水果、新鲜蔬菜，适当进食糖类、鸡蛋、鱼类、瘦肉;当肝功能显著减退并有肝昏迷先兆时，应对蛋白质摄入适当控制，提倡低盐饮食或忌盐饮食。食盐每日摄入量不超过1～1.5克，饮水量在2000毫升内，严重腹水时，食盐摄入量应控制在500毫克以内，水摄入量在1000毫升以内。应忌辛辣刺激之品和坚硬生冷食物，不宜进食过热食物以防并发出血。
6.积极预防
肝硬化是由不同原因引起的肝脏实质性变性而逐渐发展的一个后果。
要重视对各种原发病的防治，积极预防和治疗慢性肝炎、血吸虫病、胃肠道感染，避免接触和应用对肝脏有毒的物质，减少致病因素。
肝纤维化检查
一】实验室检查
1.反应细胞外间质代谢的指标
①脯氨酸4-羟化酶
(proline-4-hydroxylase，PH)：PH是一种糖蛋白，血清PH水平与肝纤维化程度相关。但非肝纤维化有，例如阻塞性黄疸亦可升高，现已有制备的PHβ亚单抗，用免疫学方法检测血清PH含量，使敏感性提高约20倍。
②单胺氧化酶(MAO)：MAO参与胶原的交叉连接，使可溶性的胶原纤维分子内发生共价交联，从而形成不溶性的胶原纤维。血清中MAO活性的升高与肝纤维化的程度是平行的，现发现MAO有4种同工酶，其中MAO1在肝纤维化时明显升高、但MAO测定的敏感性低，操作复杂，所以未能广泛应用。
③P-Z肽酶：该酶是一种内切酶，其活性可作为胶原降解指标，常与P-Ⅲ-P同时检测，国外有人将P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作为肝纤维化动态非创伤性指标。国人殷蔚荑等对此研究，结果认为血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值随肝纤维化程度的加剧而升高。表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映胶原代谢及肝纤维化程度有益指标。
①Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)及Ⅲ型前胶原末端肽(P-Ⅲ-P)：PC-Ⅲ由细胞分泌到血液中时，氨基(N)端和羧基(C)端肽被内切酶切下游离在血中，随胶原合成的活跃而增加。P-Ⅲ-P直径为60nm，这些肽端可调节胶原纤维的直径。1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ，建立的RIA检测法，测定50例肝病血清PC-Ⅲ，结果显示PC-Ⅲ值与肝纤维活动程度相关。 1990年国人李伟道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立了PC-Ⅲ的RIA法，其正常人限为120µg/L。1979年，Rohde首先从胎牛皮中提取了Ⅲ型前胶原的氨基端多肽、并建立了放射免疫法，报道P-Ⅲ-P测定在肝病诊断中的意义。至今国内外有关P-Ⅲ-P的研究报道较多，认为P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纤维化活动程度的良好指标，以及判断抗纤维化药物疗程及慢性肝病预后的较好指标。但仍有一些问题需要探讨。首先它无器官特异性，所以在诊断肝病时，要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情况。其次，在各种肝病中血清P-Ⅲ-P含量有较大重叠所以难以确定肝病的类型。
②Ⅳ型胶原及其分解片段(7S片段和NC1片段)的测定：Ⅳ型胶原分布于肝窦内皮细胞下，是构成基底膜的主要成分，与LN有高度亲合性，过度沉积使肝窦毛细血管化、肝窦组织结构和肝血流改变，使肝营养受限，从而加剧肝脏病变。在肝纤维化性早期已有Ⅳ胶原的沉积，血中P-Ⅲ-P、7S、NC-1含量均增高，以7S及CN-1为明显。有人认为血清7S及NC1含量是反映胶原合成的敏感指标。亦有报道，用酶联法测血清Ⅳ胶原试药盒(日本)已供应于市场。
①层粘连蛋白(LN)：LN又称层黏素、极层素，是基质中一种非胶原性结构糖蛋白，为基底膜的特有成分，经消化酶分解为7个肽片段，大部分抗原决定簇存在于片段Ⅰ(LNP1)，分子量约为250KD。现均使用LNPI的抗原-抗体系统建立RIA检测方法，既可获得足够抗原，又不影响检测的特异性与敏感性，使血清LN水平检测方法的推广使用成为可能。Misoki等用RIA法测定正常人与不同肝病患者的血清LN水平，结果发现正常人、慢迁肝、慢活肝和肝硬化分别1340、1600、2060和2200ng/L。目前多数学者认为，血清LN可作为诊断早期肝纤维化指标之一，但非特异的，恶性肿瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。
②纤维连接蛋白(FN)及其受体(FNR)：在肝脏中，FN主要存在于肝窦壁内与Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原共存，起支架作用，亦是构成基底膜的成分。血清中FN测定国内已有较多报道，用单扩法、血凝法和火箭电泳法测定，急性及慢性肝炎患者血清FN增高，早期肝硬化者FN亦明显增高;而失代偿后则降低。多数学者认为，不是早期诊断肝纤维化的良好指标。国外有报道，用酶联法检测75例经肝活检确诊血清β-亚单位FNR的结果，认为血清FNR水平与肝纤维化程度密切相关，但未见有更多的报道证实。
③透明质酸(HA)：HA是一种最单一的糖胺多糖，是由间质细胞合成，经淋巴路到淋巴结，最终入血。大多数HA由肝脏内皮细胞摄取，并由间质细胞将其降解为乙酸和乳酸，经肾排出。有报道在117例肝病患者中，47例经病理诊断的肝硬化者血HA均高于100µg/L，且多数高于200µg/L;70例非肝硬化者仅有26例高于100µg/L;207例正常对照者中，仅有5人高于100µg/L。国内外已有较多关于HA在肝病中应用的报道，其结果可归纳为急性肝炎、慢迁肝、慢活肝和肝硬化血清HA均有不同程度升高，与肝脏损害程度、肝纤维化活动程度相关。但应注意，恶性肿瘤、类风湿关节炎及呼吸窘迫综合征等患者血清HA升高。
2.参与调节肝纤维化形成的细胞因子检测
在急性肝炎的修复过程中，TGF-β1可能具有启动胶原与其他间质的合成作用，有人认为TGF-β1可能是联结炎症过程与肝纤维化两者之间的因子。关于血清TNF-涣俅惨延薪隙啾ǖ溃有人通过动物实验与临床研究，认为血吸虫病肝纤维化活动程度与血清TNF-弧HA相关，若在进行广泛研究的基础上预测血清细胞因子的水平作为活动肝纤维化诊断的辅助指标，值得深入研究。
二】影像学检查
1、超声波检查
肝纤维化时有肝回声异常的改变。
2.CT
CT可以发现肝包膜增厚，肝表面轮廓不规则或呈结节状，肝实质回声不均匀增强或CT值升高，各叶比例发生改变，脾脏厚度增加，门静脉及脾静脉增宽。彩色多普勒可以测定肝动脉和门静脉的血流量及功能性门-体分流情况。但总体上影像学检查对于诊断肝纤维化不够敏感。
肝纤维化鉴别
应注意与肝脏囊肿，肝肿瘤等疾病相鉴别。
肝纤维化饮食
一】适宜食物：
（以下资料仅供参考，详细情况询问医生）
含锌、镁丰富的食物，瘦猪肉、牛肉、蛋类、鱼类等含锌量较多的食物。多食用绿叶蔬菜、豌豆、乳制品和谷类等食物，大量的维生素C，吃水果时应剥皮或榨成汁饮用。对肝脏有保健作用的食物如桂圆、栗子、猪肝、鲫鱼、黑米、枸杞、菌类等。
二】不适宜食物：
少吃油腻、油炸、腌制品、发霉的食物及含有人工色素、人工添加剂的食物。禁酒，香肠、腊肉，动物脂肪，粗糙食物。
三】 食疗方：
1、郁李仁粥
取郁李仁10～15克，粳米50克。先将郁李仁捣烂，加水500毫升，煎至400毫升，过滤取汁，入粳米常法煮粥，每日早晚温热服食。
2、山药桂圆炖甲鱼
取山药片30克，桂圆肉15克，甲鱼1只(约500克)。将甲鱼杀死，洗净去杂肠，与山药、桂圆共入锅，加水1000毫升，清炖至烂熟，每日早晚温热服食。
3、清蒸枸杞圆鱼
取圆鱼1只(约500～700克)，枸杞子30克，水口蘑10克，辅料(精盐、味精、葱段、姜片、料酒、清汤)适量。将圆鱼去杂肠洗净切块，在沸水中氽过，与枸杞子、水口蘑和辅料一起上笼清蒸至烂熟。隔日1次，食肉喝汤。
4、当归炖母鸡
取当归、党参各15克，母鸡1只(约1000克)，葱、姜、料酒、盐各适量。将母鸡洗净，当归、党参放入鸡腹内，置沙锅内，加水入调料。沙锅置旺火上煮沸后，改用文火煨至烂，吃肉饮汤。
5、冬瓜鲤鱼汤
取冬瓜150克，鲤鱼1条。将鲤鱼洗净，冬瓜洗净切块，共入锅中加水煮，吃肉喝汤。
6、橘饼鸡蛋汤
取橘饼30克，鸡蛋2只，鲜田基黄250克(干品100克)。将前3味加水共煮，至蛋熟去壳再煮片刻，喝汤食蛋及橘饼，每日1次，连服10天。8。枸杞大枣鸡蛋汤取枸杞子15克，大枣8枚，鸡蛋2只。前3味共煮汤，蛋熟去壳再煮片刻，调味，饮汤食蛋，隔日1次，连服2周。
